Печеночно-клеточная недостаточность развивается вследствие непосредственного повреждения гепатоцитов патогенными агентами.
Причинами ее возникновения могут быть физические факторы (ионизирующая радиация), гепатотропные яды (четыреххлористый углерод, токсины бледной поганки, алкалоиды гелиотропа), вирусы инфекционного и сывороточного гепатита. Последние вызывают поражение печени вследствие прямого цитотоксического действия (размножаются в гепатоцитах) и образования аутоантител на измененные вирусом собственные белки печеночных клеток (аутоиммунный механизм повреждения).
В эксперименте на животных печеночно-клеточная недостаточность моделируется путем полного или частичного удаления печени, а также с помощью вводимых в организм ядов (четыреххлористого углерода, хлороформа, тринитротолуола и др.).